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ASH盤點 哪些突破可能改變現有治療模式?

發布日期:2019-12-12 瀏覽次數:0

來源:藥明康德

日前,第61屆美國血液學會(ASH)年會在美國奧蘭多落下帷幕。本屆ASH年會可謂精彩紛呈,多款CAR-T療法,雙特異性抗體療法閃亮登場。早期研究中也不乏可能改變血液疾病治療模式的突破性進展。今天,藥明康德內容團隊將與讀者回顧在ASH年會上備受關注的最新進展。

“當人們回想起這一屆ASH年會時,可能會記得這是雙特異性抗體對CAR-T療法真正產生威脅的一屆年會。“ 這是Vantage網站對本屆ASH年會的描述。CAR-T療法在2017年首度獲批治療血液癌癥,激發了世界各地對CAR-T療法的開發熱潮。本屆ASH年會上,多款CAR-T療法最新的臨床結果充分顯示了它在治療難治性血液疾病患者時表現出的優異療效。不過CAR-T療法復雜而漫長的生產流程,以及潛在致命的毒副作用仍然是限制其廣泛應用的重要因素。

雙特異性抗體療法是利用患者免疫系統中的T細胞殺傷腫瘤的另一種方法。它們的一端可以與癌細胞表面的抗原相結合,另一端則通過T細胞表面的T細胞受體(通常為CD3)結合,將T細胞募集到癌細胞附近,激活T細胞對癌細胞的殺傷。本屆ASH年會上多款雙特異性抗體的臨床試驗表明,它們可以在治療難治性血液疾病,甚至是對CAR-T療法產生耐藥性的患者中產生良好的效果。

下面我們來看看這兩類療法在ASH年會上的最新進展:

CAR-T療法:多款在研療法接近上市,中國公司嶄露頭角

在2017年諾華(Novartis)公司的Kymriah和Kite Pharma的Yescarta獲批之后,近兩年來并沒有新的CAR-T療法獲得FDA的批準。這一狀況明年有望得到改變,從今年年底到明年年中,可能有4款CAR-T療法向FDA遞交生物制品許可申請(BLA)。如果它們都能夠順利獲批,將把獲批CAR-T療法的數目增加200%。

四款近期有望上市的CAR-T療法

百時美施貴寶(BMS)公司靶向CD19的lisocabtagene maraleucel(liso-cel,又名JCAR017),在治療復發/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者的關鍵性臨床試驗中達到73%的總緩解率(ORR)和53%的完全緩解率(CR)。在安全性方面,這款CAR-T療法產生的嚴重(3級以上)細胞因子釋放綜合征(CRS)只在2%的患者中出現,只有10%的患者出現3級以上嚴重神經毒性。BMS計劃在今年年底之前向美國FDA遞交BLA。

而BMS公司與bluebird bio公司合作開發,靶向B細胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T療法idecabtagene vicleucel(ide-cel,又名bb2121),在治療復發難治性多發性骨髓瘤(R/R MM)患者的關鍵性2期臨床試驗中,也達到73.4%的ORR,CR達到31.3%。這款CAR-T療法有望在明年初遞交BLA。

吉利德科學(Gilead Sciences)旗下Kite Pharma公司開發的靶向CD19的CAR-T療法KTE-X19,在治療R/R套細胞淋巴瘤(MCL)患者的關鍵性2期臨床試驗中,達到93%的ORR和67%的CR。在安全性方面,出現3級以上CRS和神經毒性的患者比例分別為15%和31%。吉利德科學今天已經向美國FDA遞交了KTE-X19的BLA。它有望成為首款治療MCL的CAR-T療法。

ASH開幕首日,楊森(Janssen)公司和南京傳奇公司合作開發的JNJ-4528(又名LCAR-B38M)閃亮登場。這款攜帶兩個靶向BCMA的抗體蛋白域的CAR-T療法,在治療R/R MM患者的CARTITUDE-1臨床試驗中,達到100%的ORR和69%的CR。這款CAR-T療法有望在明年晚些時候遞交BLA。

多家中國公司公布CAR-T療法臨床進展

日前在Nature Reviews Drug Discovery上發表的癌癥免疫療法綜述發現,中國的在研癌癥免疫療法中,細胞療法的數目高達367種,占癌癥免疫療法的61%。除了上面提到的南京傳奇以外,多家中國醫藥公司開發的CAR-T療法在ASH亮相。它們包括藥明巨諾公司的靶向CD19的CAR-T療法JWCAR029,西比曼生物科技集團的靶向BCMA的CAR-T療法C-CAR008,信達生物和馴鹿醫療共同開發,靶向BCMA的CAR-T療法,這些CAR-T療法都在治療R/R MM患者的早期臨床試驗中獲得積極結果。

此外,亙喜生物在ASH年會上公布了FasTCAR-19、Dual CAR-19-22和Dual CAR-BCMA-19三個候選產品的最新臨床試驗進展。中國武漢的華中科技大學和Cellyan Therapeutics公司聯合進行1期臨床試驗中,靶向BCMA和CD38的雙靶點CAR-T療法也表現出優異的早期療效。

在CAR-T療法的設計上,多家中國公司使用了雙抗體蛋白域的CAR-T設計,這種設計用于靶向統一抗原,可能提高對抗原結合精準度(例如JNJ-4582);而如果靶向不同抗原,可能幫助克服癌細胞的耐藥性,并且降低CAR-T療法的毒副作用(例如亙喜生物的Dual CAR-12-22,Dual CAR-BCMA-19,和靶向BCMA和CD38的雙靶點CAR-T療法)。在改進CAR-T療法的研究中,中國公司正在發揮重要的推動作用。

雙特異性抗體療法

ASH開幕首日,羅氏(Roche)公布了兩款CD20-CD3雙特異性抗體的最新臨床試驗結果。Mosunetuzumab和CD20-TCB是兩款具有不同結構的T細胞連接器(T-cell engager, TCE)。它們目前都在臨床試驗中,作為單藥療法或者組合療法,治療惰性或侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。

Mosunetuzumab在惰性NHL患者中達到62.7%的ORR和43.3%的CR,在侵襲性NHL的ORR和CR分別為43.3%和19.4%。

而CD20-TCB與抗CD20抗體Gazyva(obinutuzumab)聯用,治療R/R B細胞NHL患者的臨床試驗中,達到54%的ORR和46%的CR。

BMS公司除了擁有CAR-T療法,也開發了名為CC-93269的T細胞結合器。這是一款靶向BCMA和CD3的雙特異性抗體,具有兩個與BCMA結合的抗體蛋白域。

在治療R/R MM患者的1期臨床試驗中,高劑量的CC-93269能夠達到88.9%的ORR,和44.4%的CR。在安全性方面,出現3級以上CSR的患者比例只有3.3%。

再生元(Regeneron)公司在ASH年會上公布了兩款雙特異性抗體的臨床試驗結果。其中,CD20-CD3雙特異性抗體REGN1979在治療多種B細胞NHL患者時表現出良好的效果。例如,治療濾泡性淋巴瘤(FL)患者時達到95%的ORR和77%的CR,在治療接受過CAR-T療法治療的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者時也能夠達到50%的ORR和25%的CR。

而該公司開發的BCMA-CD3雙特異性抗體REGN5458在治療R/R MM患者時,也表現出良好的療效。

此外,Xencor公司的CD20-CD3雙特異性抗體 XmAb13676在治療R/R DLBCL患者時,以及Genmab公司的CD20-CD3雙特異性抗體GEN3013在治療R/R B細胞NHL患者時,都表現出可喜的抗癌活性。

這些出色結果顯示,雙特異性抗體有望在治療血液癌癥方面,成為CAR-T療法之外一種重要的免疫療法模式。

改變已有治療模式的突破

在ASH年會上,多家生物技術公司介紹了它們的突破性進展。這些研究雖然處于早期階段,但是如果獲得成功,將改變血液癌癥或疾病的治療方式,下面我們來介紹兩項突破性研究。

Fate Therapeutics:使用誘導多能干細胞生成“即用型”細胞療法

CAR-T療法雖然在治療血液癌癥方面具有出色的療效,但是它需要從患者體內獲取T細胞,在體外進行基因工程改造和擴增,再輸回患者體內。有些患者因為多種原因無法提供足夠數量的T細胞,因此無法從這一療法中獲益。而且這種CAR-T療法的制造工藝復雜而且漫長。因此,開發“即用型”CAR-T療法是解決CAR-T療法應用瓶頸的重要方向。

Fate Therapeutics公司開發“即用型”CAR-T療法的策略是通過對誘導多能干細胞(iPSC)進行基因工程改造,篩選并保存能夠擴增并且可以分化為T細胞和天然殺傷(NK)細胞的iPSC細胞系。這些iPSC細胞系經過基因工程的改造,分化生成的T細胞或NK細胞不會導致患者的免疫排斥反應,而且可以表達各種不同的治療性蛋白。然后在需要時,它們可以被擴增,分化成為“即用型”T細胞或NK細胞療法。

在ASH年會上,Fate Therapeutics公司公布了使用iPSC細胞分化成的NK細胞療法FT500和FT516的1期臨床試驗結果。該公司的新聞稿指出,這是世界上首款通用的“即用型”iPSC分化的NK療法。FT500是iPSC細胞分化形成的NK細胞療法,FT516在FT500的基礎上在細胞表面表達了無法被切割的CD16受體,從而優化了抗體介導的細胞毒性(ADCC)。

初步試驗結果表明,接受FT500的12名實體瘤患者沒有表現出劑量限制毒性和FT500相關的嚴重不良事件。注入患者體內的FT500細胞并沒有激發患者免疫系統對它們的排斥反應。

目前大多“即用型”細胞療法仍然需要依靠健康供體提供T細胞,而使用iPSC細胞可以避免使用供體提供細胞的局限性,這一研究仍然處于早期階段,如果成功,將給細胞療法帶來革命性的改變。

Forty Seven:改變造血干細胞移植的治療范式

提到Forty Seven公司,人們可能首先想到的是該公司開發的抗CD47抗體magrolimab在治療癌癥方面的應用。這款靶向“別吃我“信號的抗體與azacitidine聯用,在骨髓增生異常綜合癥(MDS)和急性髓系白血病(AML)患者的1b期試驗中,表現出優于azacitidine單藥療法的治療效果。然而,magrolimab的應用不只限于殺傷癌細胞。它可能成為改變造血干細胞移植手術范式的重要手段。

造血干細胞移植是治療,甚至治愈多種血液癌癥的重要方法。然而,在移植造血干細胞之前,患者需要接受化療或放療清除體內已有的造血干細胞。這一處理手段毒性很大,很多患者因為身體原因,無法接受化療或者放療,從而無法接受造血干細胞移植,錯失治愈疾病的機會。

Forty Seven公司解決這一難題的策略是不用化療或者放療,而是使用抗體特異性消除體內的造血干細胞。該公司開發出一種靶向cKIT的人源化單克隆抗體。它與造血干細胞表面表達的從cKIT抗原相結合能夠誘導巨噬細胞吞吃造血干細胞。CD47是細胞表面表達的“別吃我”信號,它可以抑制巨噬細胞的吞噬功能。將抗CD47抗體與抗從cKIT抗體聯用,可以增強巨噬細胞吞噬造血干細胞的能力,從而達到清除體內造血干細胞的效果。

該公司的人源化抗cKIT抗體FSI-174,在非人靈長類動物模型中,與抗CD47抗體magrolimab聯用,能夠顯著清除動物體內的造血干細胞。而且,動物體內的成熟免疫細胞并沒有被清除。

下一步,Forty Seven公司將開展臨床試驗,檢驗這一造血干細胞清除方法在人體中的安全性和效果。如果在人體試驗中獲得成功,它有可能大幅度提高適于接受造血干細胞移植的患者比例。

參考資料:

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[7] Clinical Activity of REGN1979, a Bispecific Human, Anti-CD20 x Anti-CD3 Antibody,

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