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Science子刊揭示逆轉衰老的重要角色 實現大腦返老還童

發布日期:2019-12-12 瀏覽次數:0

來源: 生物探索 

近期,“讓大腦變年輕”的創新研究在《ScienceTranslational Medicine》發表,并以封面故事的形式作介紹,揭示了衰老影響認知能力的一個關鍵角色:血腦屏障。

這項研究是美國加州大學伯克利分校和以色列本·古里安大學的科學家合作完成,得到了國家衛生研究院(R01NS066005,R56NS066005)、歐洲聯盟第七個框架方案、以色列科學基金會和美國-以色列兩國科學基金會的支持。

來源: GUNILLAELAM/SCIENCE SOURCE

血腦屏障(blood-brain barrier,Bbb)

Bbb是內皮細胞、周細胞和星形膠質細胞緊密結合的邊界,將大腦與全身循環分離開來,起過濾作用。血腦屏障完整性一旦喪失,則 會導致神經系統疾病,如阿爾茨海默病(AD)、癲癇以及衰老過程中的認知障礙。

Alon Friedman教授等人發明了一種創新的磁共振成像(MRI)技術——動態對比增強(dynamic contrast-enhanced,DCE)成像來檢測Bbb。結果發現70歲以上的人群中,近60%的人這套“大腦過濾系統”有漏洞,其中,有嚴重認知功能障礙的人,例如阿爾茨海默病患者,其血腦屏障滲漏更嚴重。

DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw8954

一旦大腦的過濾系統出現滲漏,血液中可能導致炎癥和細胞死亡的化學物質就會進入腦組織。Daniela Kaufer教授等人通過分析人腦組織樣本,發現衰老在腦中引起的變化與外傷有相同之處。如白蛋白(albumin),它通常溶解在血清中且被血腦屏障阻攔,趁血腦屏障有疏漏時滲入,在衰老的腦組織中累積并誘發一系列炎癥,從而造成神經回路的異常興奮。

Kaufer教授猜測,血腦屏障滲漏引起的“炎性霧霾”可能是影響衰老大腦功能的重要原因。為此,他們在小鼠上模擬血腦屏障滲漏,把白蛋白注入年輕小鼠腦中。短短一周時間,年輕的大腦“變老”了。

研究者從基因表達、炎癥反應、對誘發性癲癇的恢復能力、癲癇后的死亡率、在迷宮中的表現等展開實驗,發現這些被注入白蛋白的年輕小鼠鼠像老的小鼠一樣,從而再現了大腦的衰老過程。

動態增強MRI(DCE-MRI)掃描顯示,人和小鼠的血腦屏障隨著衰老而滲漏

來源:Images by Alon Friedman and Daniela Kaufer

與此同時,Senatorov等人在分子水平上擴展了這項研究,進一步驗證了該結果。

DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw8283

結果顯示,當白蛋白滲入大腦時,它會與星形膠質細胞的轉化生長因子-β(TGF-β)受體結合,從而引發炎癥,損害了其他腦細胞和神經回路,導致抑制減少,神經元興奮增加,并且有癲癇發作的傾向。

患者血腦屏障嚴重滲漏的MRI結果(左)對應的腦電圖結果(右)表明,AD患者典型的陣發性慢波腦電活動出現得更頻繁

來源:courtesy of Kauferlab

同時,當他們對老年小鼠進行基因改造,敲除其星形膠質細胞中的TGF-β受體時,老年小鼠的大腦看起來又年輕了。他們對誘發癲癇的抵抗力和幼鼠一樣,也像小鼠一樣學習迷宮。

這兩篇論文給出了兩種生物標記手段——MRI可以探測到的滲漏屏障,腦電圖(EEG)可以探測異常大腦節律,它們可以用來標記有血腦屏障問題的人,以及一種潛在的延緩或逆轉后果的藥物。

Alon Friedman和 Daniela Kaufer是這兩項研究共同通訊作者,他們一起工作20多年,專注于血腦屏障在大腦疾病中的作用研究

來源:UC Berkeley官網

Kaufer說:“MRI和EEG這兩種生物標記手段可以準確地顯示血腦屏障在哪里漏,這樣醫生就可以找出需要治療的患者并確定給藥時間,也可以追蹤患者情況,當血腦屏障被治愈則不再需要給藥了。”

可逆轉衰老的藥物

很巧的是,加州的帕洛阿爾托,醫學化學家Barry Hart提供了一種小分子藥物IPW,它能特異性阻斷星形膠質細胞中的TGF-β受體,并能穿越血腦屏障。研究者將藥物給到老年小鼠體內,結果非常喜人,老年小鼠的大腦看起來更年輕了。

Kaufer, Friedman和Hart已經成立了一家公司,開發出一種治愈血腦屏障的藥物,用于臨床治療,并希望這種藥物將有助于減少中風、腦震蕩或創傷性腦損傷后的腦炎癥,從而減少永久性損害,并最終防止患有癡呆癥或阿爾茨海默氏癥的老年人出現腦屏障滲漏。

參考資料:

[1] Vladimir V. Senatorov Jr. et al., (2019) Blood-brain barrier dysfunction in aging induces hyper-activation of TGF-β signaling and chronic yet reversible neural dysfunction. Science Translational Medicine.

[2] Dan Z. Milikovsky et al., (2019) Paroxysmalslow cortical activity in Alzheimer’s disease and epilepsy is associated withblood-brain barrier dysfunction. Science Translational Medicine.

[3] https://news.berkeley.edu/2019/12/04/drugs-that-quell-brain-inflammation-reverse-dementia/

[4] https://www.linkresearcher.com/theses/7d94ac12-b044-4349-be53-800b9d66da72

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