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科創板申請上市藥物研發企業概覽

發布日期:2019-07-03 瀏覽次數:0

來源:藥渡 原創:Endosialin

科創板以與主板、中小板、創業板不同的定位要求,吸引了大批科技創新能力突出,尚未盈利或存在累計未彌補虧損的企業。由此,創業板已成為未盈利港股之后,備受關注的新的資本“試驗田“,尤其是對投資周期長的醫藥行業而言。

新藥研發申請概況

自去年11月5日中央領導人提出設立科創板,歷經230多天(科創板歷程見附表),截止至2019年6月30日,已有141家企業申請科創板上市。醫藥(包括藥物研發、IVD、醫療器械、外包等)行業占29家,其中藥物研發的企業共9家,具體研發領域、選取上市標準及營收投入等信息見下表所示。

自首批企業獲得受理后,醫藥行業表現積極,占比20.57%,但抵達注冊階段的企業還比較少。目前僅微芯生物提交注冊,其他在問詢階段或者受理階段。科創板申報的基本流程見文末附表。

來源:上海證券交易所

科創板上市共有五套標準,各對市值、凈利潤、營業收入、研發投入等有不同的要求,最大的區別在于市值。

現在企業大部分選擇標準一上市,而藥物研發企業也不例外,僅廈門特寶選擇標準四,蘇州澤璟生物制藥選擇標準五上市,成為科創板首家選取第五套標準的企業。這可能是因為科創板實行注冊制,大部分企業擔心市值受到詢價結果的影響較大,為了避免詢價后市值不達標,因此出于謹慎考慮以第一套標準為優先選擇。

公司研發管線介紹

此部分的內容主要簡單介紹公司選擇上市標準的依據,再側重于從公司已上市和臨床階段的創新藥來分析技術優勢。至于公司專利,適應癥的流行病學、市場規模以及公司的推廣、管理能力乃至架構情況等在此暫且未做深入討論,還請諒解。

回顧上述整理的藥物研發企業申請概況表,微芯生物是原創1類化藥研發的代表,且是最早提交申請的藥物研發企業,目前已進入注冊階段,發行成功率高。廈門特寶生物,作為摒棄成功率高的標準一,特立獨行選擇高標準,這其中原由也是值得思考。而澤璟生物制藥為近期關注度很高的企業,擁有十幾個產品線項目,營收甚少,市值卻超40億元。雖然新藥研發連年虧損數億元,已是常態,但澤璟生物制藥有勇氣選取第五套標準,也是對自己產品非常有自信的。鑒于篇幅有限,在此分析這三家在標準選擇上頗具代表意義的企業來稍微深入分析。

除以上三家企業外,其他企業也各具特色。雖然他們都是選擇標準一,但可衡量評估的,如營業收入、研發投入以及技術優勢等都不盡相同。如復旦張江,這家已在2002年入市港股的老牌企業,懷抱海姆泊芬這款獨具特色的鮮紅斑痣光動力產品,且已有7個生物藥進入臨床,尤其有1類新藥,即靶向CD30的ADC藥物。上海賽倫生物,這家以抗毒素血清產品為主的企業,掌握著治療蛇傷的特效藥,且近期也研發了1類新藥重組全人源抗EGFR單克隆抗體注射液。另外還有技術服務和新藥研發相結合的博瑞生物醫藥;以原料和制劑開發為特色且已有2個臨床階段1類新藥的成都苑東生物;以中成藥和化學仿制藥見長的江蘇吉貝爾藥業,以及研究抗流感、抗腫瘤等化學仿制藥和新藥的湖南南新制,都是藥物研發領域敢闖科創板的勇士,值得大家繼續關注。

深圳微芯生物

深圳微芯生物(下面有關圖片均來源于招股說明書)的科創板之路一直備受關注。根據公開消息,公司估值已超50億元,符合所有標準的市值要求,且營業收入符合第一套和第五套標準的要求,可見微芯生物也是穩中求進。根據招股說明書公開信息,微芯生物本次發行股票數量不超過5000萬股,占公司發行后總股本的比例不低于10%,不涉及原股東公開發售股份的情況,每股面值為1元,發行后總股份不超過41000萬股。

至于核心技術和產品,微芯生物主要專注于創新藥研發,以自主創建的“基于化學因組集成式藥物發現及早期評價平臺”為其核心競爭力。目前,公司產品線有8個品種,均為自主研發和獨家發現;有9個項目處于臨床階段,包括三個小分子1類新藥,西達本胺、西格列他鈉、西奧羅尼。臨床前階段的新分子實體有4個,涉及腫瘤、自身免疫和消化系統疾病。

西達本胺

微芯生物營業收入的主要來源是西達本胺(愛譜沙)的上市銷售,2018年占比高達92.57%。西達本胺用于治療復發或難治的外周T細胞淋巴瘤已于2014年12月獲CFDA批準,并于2017年7月入選國家基本醫療保險、工商保險和生育保險目錄乙類范圍;聯合依西美坦治療雌激素受體陽性的晚期乳腺癌患者已在國內提交上市申請,已納入優先審評。現對于外周T細胞淋巴瘤,西達本胺在國內尚無競爭產品,與國外的競品如貝利司他、羅米地辛、普拉曲沙相比,也具有明顯的OS優勢(21.4個月)。此外給藥方式為口服,治療費用合理(1.85萬元/月),依從性和可及性高,隨著擴展適應癥乳腺癌的獲批,市場份額將進一步擴大。

圖:西達本胺的一般性作用機理

另值得一提的是,西達本胺是全球首個亞型選擇性的HDAC(Class I)抑制劑,極大的促進了表觀遺傳學的發展。該藥物是國內首個授權美國等發達國家使用境外權益的原創新藥,于2006年與滬亞生物國際達成合作,于2013年9月與華上生技達成合作。西達本胺在海外的臨床進展具體如下圖所示,除國內進展較快的適應癥外,還涵蓋國內未開展的黑色素瘤及與PD-1聯合用藥治療腎癌。

西達本胺的專利(ZL03139760.3)在2017年12月獲得中國專利金獎。但之前微芯生物與特博士實驗室有限公司之間的專利之爭,也被入選《2014年十大專利復審無效案件》之一。當時公司在提交權利要求書修改文本后,復審委員會僅宣告專利僅部分無效。目前,西達本胺核心專利的大部分權益仍歸微芯生物所有,于2003年7月4日申請,在2006年11月獲得授權,到期日是2023年。因中國無專利延長期方法,所以西達本胺從上市至專利期滿才8年時間。目前微芯生物已通過適應癥擴展及聯合用藥的用途專利延長了保護期限,最長可保護至2037年以后。

西格列他鈉、西奧羅尼

微芯生物的另外兩個核心臨床品種是西格列他鈉和西奧羅尼。

西格列他鈉是全球首個針對2型糖尿病患者胰島素抵抗及伴隨心血管風險的原創新藥,即將在中國完成兩項大規模Ⅲ期臨床研究。除2013年在韓國獲批的洛貝格列酮硫酸鹽外,西格列他鈉同時靶向PPARα和PPARγ,是目前同類藥物在2-糖尿病領域中進展順利且發展最快的。此外作為當下非酒精性脂肪肝炎的明星靶點——PPAR,在高血脂、高膽固醇等代謝疾病,心血管、神經系統等疾病方面均有不錯的進展。微芯生物的研發管線也顯示,西格列他鈉正在開展非酒精性脂肪肝炎的臨床前研究,據此推測未來這款藥物將會擴展更多適應癥。

西奧羅尼是新型多靶點、多通路抗腫瘤藥物,對腫瘤相關靶標蛋白激酶VEGFR1,2,3、PDGFRα/β、CSF-1R和Aurora B 均有顯著的體外抑制活性(IC50<10nM),具有綜合抗腫瘤優勢。目前正在針對卵巢癌、小細胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肝癌等不同適應癥的II 期臨床試驗。

廈門特寶生物

廈門特寶是醫藥企業中唯一選擇標準四上市的企業,市值要求30億元,根據公開資料消息目前公司估值略超35億元,2018年營業收入4.48億元,因此基本符合要求。2018年初廈門特寶準備進攻創業板,自科創板消息出來后,轉戰科創板。此次上市,公司將發行4650.00萬股,占總股本的11.43%,擬募集6.08億元,主要用于蛋白質藥物生產改擴建和研發中心建設項目及新藥研發等。此次,如果發行成功,廈門特寶生物或可成福建首家登錄科創板的企業。

廈門特寶生物是國內最早進入生物藥研發的企業,主要核心技術包括聚乙二醇重組蛋白質修飾平臺技術、蛋白質藥物生產平臺技術和藥物篩選及優化平臺技術。公司目前已有四款上市品種,包括國家1類新藥——聚乙二醇干擾素α-2b注射液(派格賓,2016年上市)、注射用重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子(特爾立)、重組人粒細胞刺激因子注射液(特爾津)和注射用重組人白介素-11(特爾康)。2018年,派格賓營收1.87億元,占總營業收入比為42%。

此外,廈門特寶生物還有3款處于臨床階段的長效生物藥,全部屬于1類新藥,包括臨床二期階段的Y型聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子(YPEG-G-CSF)注射液、Y型聚乙二醇重組人生長激素(YPEG-GH)注射液,以及臨床一期的Y型聚乙二醇重組人促紅素(YPEG-EPO)注射液,用于治療貧血。另外還有多項臨床前的重組蛋白品種,如ACT50和ACT60。

澤璟生物制藥

澤璟生物制藥是目前為止唯一一家選取第五套標準申請上市的公司。這是唯一一套對企業營業額無要求的標準,但市值需要在40億以上。

2016年4月1日,澤璟生物制藥完成天使輪融資,金額未公開,投資方盈富泰克。

2016年8月1日,澤璟生物制藥完成A輪融資,金額未公開,投資方國家中小企業發展基金。

2018年1月15日,澤璟生物制藥完成4億元人民幣的B輪融資,由民生保險、深創投和分享投資領投,北極光創投、中青國融等共同參與投資。

在最后一輪融資完成后,澤璟生物制藥的估值逼近50億。按照營業額要求,目前澤璟也只能選擇第五套標準上市,但這套標準對技術優勢的要求非高。澤璟生物制藥擬公開發行新股不超過6000萬股,募集資金2.38億元,用于新藥研發等項目。澤璟生物制藥最后能否成功發行,全取決于其產品和平臺優勢。

目前,澤璟生物制藥擁有兩大核心技術平臺,即精準小分子藥物研發及產業化平臺,和復雜重組蛋白新藥研發及產業化平臺。根據招股說明書公開的在研項目情況顯示,公司現有9個臨床階段項目,包括3個1類新藥,即針對甲狀腺癌、肝細胞癌、晚期結直腸癌已進入三期臨床的多納非尼,針對骨髓纖維化已進入二期臨床的杰克替尼,和針對ALK或ROS1突變的非小細胞肺癌已進入一期臨床的奧卡替尼。此外,生物制品重組人凝血酶針對可用新藥不多的術后出血也已進入臨床三期階段,而注射用重組人促甲狀腺激素處于臨床一期階段。公司管線儲備充足,還有五個臨床前藥物,而現有藥物也有多項適應癥擴展和聯合用藥研究的申報處于IND階段。

現在,針對多個癌種進入臨床三期的多納非尼,以及擬憑借二期臨床數據有條件上市的杰克替尼,無疑是澤璟生物制藥的核心創新產品。

多納非尼是氘取代索拉非尼衍生物,是一款口服多激酶抑制劑,具有雙重的抗腫瘤作用:通過抑制絲氨酸-蘇氨酸激酶(Raf/MEK/ERK)信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖;通過抑制VEGFR和血小板衍生生長因子受體 (PDGFR)阻斷腫瘤新生血管的形成,間接抑制腫瘤細胞的生長。根據2017年CSCO會議公布的結果顯示,多納非尼用于治療晚期不可手術的肝細胞癌,多納非尼0.2g和0.3g組的中位OS分別長達12.6和11.8個月,在第16周,多納非尼0.2g/次組(III期臨床試驗劑量)和0.3g/次組經獨立影像學評估的疾病控制率分別為42.5%和40.9%,總體安全性良好。按照目前進展,多納非尼0.2g/次的口服劑量或將成為HCC治療的新一線用藥。從公司計劃可看出,多納非尼將與PD-1/PD-L1抗體的聯用,這將成為該藥接下來研究的重點,且現已于君實和基石達成臨床合作。有說新靶點藥物都是潛力股,其實最近看來多靶點藥物,以其綜合抗腫瘤優勢,也逐漸走向前端,而小分子與抗體聯用也成為熱潮。

杰克替尼是一種選擇性JAK抑制劑,目前處于臨床二期,用于治療骨髓纖維化,片劑還計劃用于免疫性疾病如抗移植宿主病等的研究,而乳膏劑計劃用于治療斑禿。杰克替尼是國內JAK靶點研發進展較快的,與迪哲醫藥從阿斯利康引進的AZD-4205進展相當。恒瑞有一款JAK1抑制劑、也是瑞石的當家品種SHR0302也已進入臨床二期,且國內外同步開展。不過AZD-4205和SHR0302這兩款競品,尚未開展針對骨髓纖維化的研究。輝瑞的托法替布,尤其是首個靶向治療骨髓纖維化的藥物、諾華的蘆可替尼已在國內上市,競爭相對激烈。但蘆可替尼暫時被國家醫保目錄踢出局外,所以如果杰克替尼憑二期數據上市,再快速納入醫保,未來市場還是很值得期待的。

附表:科創板的發展歷程及申請基本流程

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